Stand: 2019
Herausgeber: Für die Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO) der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG): Christian Schauer, Alain G. Zeimet.

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I. Mammakarzinom

6. THERAPIE

6.1. Chirurgische Therapie

6.1.1. Präoperative Untersuchungen

6.1.1.1. Präoperative Untersuchungen bei DCIS und invasiven Karzinomen

Routine-Labor
Histologie inkl. ER, PR, HER2-Rezeptoren, Ki-67 (MIB-1); für DCIS ER-/PR-Rezeptoren.
Mammografie: Evaluierung der Tumorgröße und weiterer suspekter Läsionen ipsilateral, Beurteilung der kontralateralen Brust.
Mamma-Sonografie
Sonografie der Axilla und sonografisch gezielte Stanzbiopsie von suspekten Lymphknoten beim invasiven Karzinom (Houssami et al., 2011).
Selektive Anwendung der MR-Mammografie(Hwang et al., 2003; Deurloo et al., 2012; Dominica et al., 2011):
- Evaluierung der Tumorgröße, Ausschluss einer Multifokalität/Multizentrizität und okkulter Tumoren
- bei einem invasiven lobulären Karzinom
- bei hoher Brustdichte und nicht darstellbarem Tumor in der konventionellen bildgebenden Diagnostik
- zum Ausschluss einer Mikroinvasion bei einem bioptisch gesicherten ausgedehnten DCIS
- bei Vorliegen einer Paget’s Disease (Houssami et al., 2011) (bei negativer Mammographie, da in > 60 % ein DCIS und in < 10 % ein invasives Karzinom vorliegt)
- bei Vorliegen einer BRCA1-/BRCA2-Mutation (siehe 2.1.)
Spezielles:
- genetische Beratung bei positiver Familienanamnese
- Beratung zur Fertilitätserhaltung bei entsprechendem Wunsch der Patientin

6.1.1.2. Präoperative Untersuchungen bei inflammatorischem Mammakarzinom und lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (Dawood et al., 2011)

Zusätzliche präoperative Untersuchungen: Skelettszintigrafie, CT Thorax/Abdomen/Becken, FDG-PET-CT
- ein Ganzkörperstaging (CT Thorax/Abdomen, Skelettszintigrafie) sollte nur bei Frauen mit höherem Metastasierungsrisiko (> T2, N⁺) und/oder aggressiver Tumorbiologie (HER2⁺, triple-negativ), bei Symptomen/klinischen Zeichen oder bei geplanter zytotoxischer Therapie durchgeführt werden (S3-Leitlinien 2018)

6.1.1.3. Präoperative Drahtmarkierung (Lovrics et al., 2011)

Zur exakten Identifizierung von nicht-palpablen Tumoren.
Mehrere Drahtmarkierungen können bei einem ausgedehnten DCIS oder bei Multilokalität hilfreich sein.
Intraoperative Präparatradiografie erforderlich.

6.1.2. Zur Integration der chirurgischen Therapie in unterschiedlichen Erkrankungskontexten siehe 6.5.

6.1.3. Exkurs: Brustrekonstruktion

Durch die Zunahme von brusterhaltenden Operationsverfahren ist die Zahl der Brustrekonstruktionen zurückgegangen.
Ein wichtiges Argument für die Rekonstruktion nach Mastektomie ist der Wunsch nach Wiederherstellung des äußeren Körperbildes.
Die Information über die Möglichkeit eines Wiederaufbaus sollte daher ein fester Bestandteil der präoperativen Aufklärung bei jenen Frauen darstellen, bei denen ein Brusterhalt nicht möglich ist.

6.1.3.1. Silikonprothetik

In Österreich praktisch ausschließlich Silikonprothesen:
- gelgefüllt oder mittels physiologischer Kochsalzlösung auffüllbar und damit volumenadaptierbar
- auch doppellumige Kochsalz/Silikongel-Prothesen als permanente Expanderprothesen („Becker-Prothesen“): Kochsalzreservoir postoperativ befüllbar, zusätzlich entfällt Austausch des primär implantierten Expanders gegen die endgültige Prothese, lediglich das Auffüllventil sollte nach etwa 6 Monaten entfernt werden
- Vorteile: kurze OP-Dauer, normalerweise keine weiteren Narben
- texturierte Oberfläche allen Prothesen gemeinsam (Senkung der Rate von Kapselfibrosen auf unter 4 %)
Indikationen: Besonders bei Patientinnen indiziert, deren Gewebe weder bestrahlt noch zuvor operativ geschädigt wurde.
Operationstechnik:
- sofortige („primäre“ oder „einzeitige“) Rekonstruktion als Methode der Wahl, idealerweise mit einer hautsparenden „Skin-sparing“ oder „Nipple-sparing“ Mastektomie kombiniert
- Implantate in der Vergangenheit stets subpektoral gelegt – aus kosmetischen Gründen und zur Vermeidung von konstriktiven Kapselfibrosen
- für regelrechten Prothesensitz und symmetrische Submammärfalte muss kausaler Ansatz des M. pectoralis major häufig von der Thoraxwand abpräpariert werden, sodass laterale und kaudale Implantatteile nicht mehr muskulär bedeckt sind – auf einen ausreichend dicken Weichteilmantel über dem Implantat achten, um Perforation des Implantats durch die Haut zu verhindern
- wenn während der Erstoperation nicht ausreichend große Implantattasche formbar (in den meisten Fällen), temporäre Implantation eines Expanders oder Expanderprothese, die beide schrittweise über ein unter der Haut zu implantierendes Portsystem befüllt werden.
- nach Erreichen einer ausreichend großen Muskel-Weichteil-Loge wird der Expander in einer weiteren Operation durch ein definitives Implantat ersetzt, während die Expanderprothese in situ verbleibt
- azellulären Matrices (AZM) aus Schweine- oder Kälberhaut erlauben inzwischen auch eine Deckung des unteren Pols bzw. der gesamten Prothese durch Fremdgewebe und somit auch den Verzicht auf die Pectoralispräparation
- häufig ist aus Symmetriegründen eine Anpassung der kontralateralen Brust durch eine Mastopexie notwendig, evtl. in Kombination mit einer Reduktionsplastik
- die Wiederherstellung der Brustwarze bzw. eine Tätowierung der Areola mamillae stellen üblicherweise den letzten Schritt der Rekonstruktion dar
Komplikationen:
- trotz sachgerechter Implantation kommt es laut Literatur in 10–30 % zu Komplikationen
- Protheseninfektionen, bei älteren Implantatmodellen häufige konstriktive Kapselfibrosen, bei von nicht ausreichend Weichteilgewebe-ummantelten Prothesen Perforation durch die Haut
- Risikofaktoren: insbesondere Nikotinabusus, bereits vorbestrahlte Brust, Adipositas und schlecht eingestellter Diabetes mellitus

6.1.3.2. Latissimus-dorsi-Lappenplastik

Indikationen:
- im Vordergrund stehen vor allem der Volumen- bzw. Substanzdefekt oder die Asymmetrie der Brust nach Segmentresektionen bzw. Quadrantenresektionen; in vielen Fällen Verwendung des gesamten Muskels wegen nicht sehr ausgedehnter Volumendefekte verzichtbar
- nach radikaler Mastektomie erweiterter myokutaner Latissimus-Lappen, mit dem sowohl das Haut- als auch Volumendefizit ausgeglichen werden
- grundsätzlich sollte auf gleichzeitigen Einsatz und Kombination eines Latissimus-Lappens mit einem Implantat verzichtet werden
Operationstechnik:
- präoperative Planung und Anzeichnung der Schnittführung mit entsprechender Fotodokumentation und umfassender Aufklärung der Patientin am Vortag zur grundsätzlich nicht sehr aufwändigen bzw. komplizierten Operation
- vor allem Präparation und Schonung des thorakodorsalen Gefäß-Nerven-Bündels von großer Bedeutung
- bei der Verlagerung des Muskels darauf achten, dass der präparierte Gefäßstiel nicht knickt (Durchblutung des Muskels)
- Nervus thoracodorsalis vom Gefäßbündel ablösen und in der Länge von ca. 1 cm resezieren (um unerwünschte Kontraktionen der rekonstruierten Brust bei körperlicher Aktivität zu vermeiden)
Komplikationen:
- sehr geringe Komplikationsrate abgesehen von einer immer wieder auftretenden, länger dauernden Serombildung im Bereich der Entnahmestelle des M. latissimus dorsi
- funktionelle Beeinträchtigungen selten, in nur 1 % der Fälle Lappenverluste

6.1.3.3. Gestielte oder freie myokutane Unterbauch-Lappenplastik (TRAM-Lappen)

Indikationen:
- radikale Mastektomie als häufigste Indikation für den TRAM-Lappen (Transverse Rectus Abdomens Myocutaneous flap)
- die Operation erfolgt im Rahmen einer sofortigen oder sekundären Rekonstruktion
- häufig (besonders bei Problemfällen) nach Rekonstruktionen mit Fremdgewebe, d. h. Implantaten, erfolglosen anderen rekonstruktiven Techniken oder aber bei Brustwandrezidiven
- da beim TRAM-Lappen die Durchblutungssituation des Lappenstiels von größter Bedeutung ist, müssen die individuellen Risikofaktoren der Frau (z. B. Diabetes, Rauchen, Adipositas, Voroperationen) beachtet werden
- jede Art der Unterbauch-Lappenplastik außerordentlich aufwändig und komplex gegenüber der Latissimus-dorsi-Lappenplastik
Operationstechnik:
- am Vortag durchzuführende Anzeichnung der Schnittführung, entsprechende Fotodokumentation und nochmalige Information der Patientin über mögliche Komplikationen oder unerwartete Abweichungen des ursprünglich ins Auge gefassten Operationsergebnisses von größter Bedeutung
- präoperative Überprüfung der Position der Perforatoren mittels Ultraschall-Dopplertechnik unverzichtbar
- Einsatz von zwei OP-Teams wünschenswert, um Verkürzung der bei dieser Lampentechnik unvermeidbaren langen Operationszeit zu erreichen (ein Team kümmert sich um den Verschluss des Bauchwanddefekts, das andere um die Einpassung des Lappens in der Brustregion)
- unabdingbar beim freien TRAM-Lappen sind entsprechende mikrochirurgische Kenntnisse des Operateurs und die Verwendung eines Operationsmikroskops
Komplikationen:
- funktionelle Beeinträchtigungen vor allem durch das Risiko von Bauchwandhernien (deshalb wird häufig ein nicht resorbierbares Netzimplantat eingenäht)
- Verlust des TRAM-Lappens aufgrund mangelnder oder sekundär nicht mehr gesicherter Durchblutung durch ein thrombosiertes Anschlussgefäß oder eine Knickung des Gefäßstiels als eher seltenes Ereignis (vor allem in den lateralen Anteilen des Lappens allerdings öfter Teilnekrosen mangels entsprechender Durchblutung)

6.1.3.4. Weitere Rekonstruktionsverfahren mit Eigengewebe

DIEP-Lappenplastik (Deep Inferior Epigastric Perforator flap)
freier fasziokutaner Infragluteallappen
freie Oberer-Glutaeus-Lappenplastik
freie myokutane Gracilis-Lappenplastik

6.2. Radiotherapie

- Detaillierte Empfehlungen zur adjuvanten Radiotherapie bei lokoregional begrenzter Primärerkrankung und bei rezidiviertem oder metastasiertem Mammakarzinom siehe „Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“ (2018) (www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OLl_S3_Mammakarzinom_2018-09.pdf).

6.3. Systemische Therapie

6.3.1. Chemotherapie

Sowohl im neoadjuvanten, adjuvanten als auch palliativen Setting ein wesentlicher Therapiepfeiler.
Die effektivsten Zytostatika sind Anthrazykline, Taxane und Cyclophosphamid.
Am häufigsten verwendeten Chemotherapieschemata beim Mammakarzinom siehe Tab. 7.
- in der neoadjuvanten Situation sind es vor allem Anthrazyklinkombinationen gefolgt von einem Taxan
- in der Palliativtherapie liposomale Anthrazykline, Vinorelbin, Gemcitabin, Eribulin und Capecitabin

6.3.2. Zielgerichtete Therapie

Integration zielgerichteter Therapieoptionen beim Mammakarzinom siehe Tab. 7.

6.3.3. Nebenwirkungsmanagement

Hauptnebenwirkungen der Zytostatika beim Mammakarzinom siehe Tab. 8.
Hauptnebenwirkungen der zielgerichteten Therapeutika beim Mammakarzinom (Übersicht) siehe Tab. 9.

6.3.3.1. Übelkeit und Erbrechen

Empfohlene prophylaktische Strategien (Multinational Association for Supportive Care in Cancer – MASCC) bei mäßig und hoch emetogener Chemotherapie siehe Tab. 10.

6.3.3.2. Neutropenie

Eine primäre oder sekundäre prophylaktische Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) sollte (nur) bei potenziell kurativem Ansatz erfolgen.
Ab einem Febrile-Neutropenie-Risiko > 20 % sollte eine Primärprophylaxe mit G-CSF bereits ab dem ersten Therapiezyklus erfolgen.
Für die Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind das Therapieschema und sein individuelles Risiko und Patientenfaktoren, wie vor allem:
- Alter über 65
- Zustand nach vorausgegangener Radiotherapie des Mediastinums, des Paraaortalfeldes und/oder des Beckens aufgrund eines anderen Malignoms

6.3.3.3. Anämie

Therapieziele beim Einsatz von Erythropoetin bzw. Erythropoese-stimulierenden Proteinen:
- Verbesserung der Lebensqualität
- Prävention von Bluttransfusionen und deren Risiken (wie erhöhtes Infektionsrisiko, Gefahr immunologischer Früh- und Spätreaktionen, Eisen- und Volumenüberlastung)
Indikation für Erythropoese-stimulierende Proteine (ESP):
- klinisch relevante, symptomatische Chemotherapie-induzierte Anämie mit einem Hämoglobinwert (Hb) ≤ 10 g/dl
- nach vorherigem Ausschluss einer Anämie anderer Ursache (z. B. Blutungsanämie, Vitamin-B₁₂– Mangel, Eisenmangel)
- ESP-Gabe bei Patientinnen unter Radiotherapie ohne gleichzeitige Chemotherapie wird ausdrücklich nicht empfohlen
Kontraindikationen für Erythropoese-stimulierende Proteine:
- anamnestische und/oder bestehende arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämischer Insult)
- anamnestische und/oder bestehende venöse Thromboembolie (Pulmonalembolie, tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose)
- schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie
Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Proteinen:
- Thromboserisiko: Der Hb-Zielbereich von 11 bis 12 g/dl sollte nicht überschritten werden. Besonders Hb-Werte ab 14 g/dl, ein Anstieg von über 1 g/dl innerhalb von 14 Tagen und die Anwendung höherer als in der Fachinformation zugelassenen Dosierungen sind mit einem signifikant erhöhten Thromboserisiko verknüpft (relatives Gesamtrisiko gegenüber Patienten ohne ESP 1,56 bis 1,67); die Thromboembolie erhöht auch die Mortalität (relatives Risiko 1,10)
- weitere mögliche Nebenwirkungen: arterielle Hypertonie, Schmerzen bzw. Rötung an der Injektionsstelle (sehr selten), Bildung von Antikörpern gegen ESP (in der Onkologie extrem selten)
- Tumorwachstum: Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bindung von ESP an Erythropoetinrezeptoren an Tumorzellen und einem möglichen Proliferationsreiz von Malignomen nicht nachgewiesen, aber auch nicht ausgeschlossen
- unterschiedliche Studienergebnisse zum Zusammenhang zwischen der Gabe von ESP und Überleben
- Tab. 7: Am häufigsten verwendete systemische Therapieschemata beim Mammakarzinom
  
  A) Neoadjuvant und adjuvant, HER2-negativ

MANUAL DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE

I. Mammakarzinom