Stand: 2025
Herausgeber: Für die Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO) der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG): Christoph Grimm (christian.grimm@meduniwien.ac.at),Christian Schauer (christianschauer45@gmail.com).

VI. Endometriumkarzinom

5. STADIENEINTEILUNG UND RISIKOBEURTEILUNG

5.1. FIGO-2023-Staging-Klassifikation siehe Tab. 6

5.2. Risikobeurteilung des Tumors in Bezug auf Lymphknotenbefall und Rezidivwahrscheinlichkeit

• In Zusammenschau des abschließenden Stadiums und der endgültigen histologischen Ergebnisse sowie aller s. g. ProMisE-Kriterien (siehe 4.2.) erfolgt die definitive Beurteilung des Rezidivrisikos mit Einteilung in folgende Risikogruppen: Low-, Intermediate-, Intermediate-high- und High-Risk-Karzinome (essenziell für die Indikationsstellung allfälliger adjuvanter Therapien).

5.3. Risikogruppen und Ausbreitungssituationen (siehe Tab. 6)

• Rezidivrisiko-Graduierung nach Rezidivwahrscheinlichkeit:

Low Risk: < 8 %

Intermediate Risk: 8–15 %

Intermediate-high Risk: 15–25 %

High Risk: > 25 %

5.4. Molekulare Marker und Rezeptoren zur Risikobeurteilung

• Miteinbeziehung in die individuelle Risikobeurteilungscheint schon heute trotz fehlender prospektiver Studien sinnvoll.
• LVSI (Lymph-vascular Space Invasion): Es wird zwischen LVSI null, fokaler LVSI (1–4 befallene Gefäße, befundet an einem beliebigen HE-Schnitt des Tumors) und substanzieller LVSI (≥ 5 befallene Gefäße) unterschieden. Vor allem der substanzielle Lymphgefäßbefall erhöht sowohl das Lokalrezidiv- als auch das Fernrezidiv-Risiko.
• p53-Überexpression und hohe (≥ 9 %) S-Phase-Fraktionim Kürettagematerial sind mit einem 7-fach erhöhten Rezidivrisiko und einem 10-fach erhöhten Sterberisiko assoziiert (Silverman et al., 2000). Die immunhistochemische (IHC) p53-Untersuchung ist Teil der ProMisE-Kriterien. Als p53abn wird ein total negativer p53 -IHC-Befund (kompletter p53-Verlust) sowie eine Überexpression, d. h. Nachweis von p53 in > 80 % der Zellkerne, oder aber auch eine abnorme vordergründig zytoplasmatische p53-Färbung verstanden (siehe Tab. 3).
• POLE-Mutationsstatus(ad PoMisE-Kriterien): POLE-Mutationen (im Polymerase-e-Gen) weisen beim Endometriumkarzinom auf eine exzellente Langzeit-Prognose hin und erlauben es, trotz der oft bizarren, histologisch Grad-3-Tumoren mit allen Zeichen hoher Malignität auf eine adjuvante Therapie zu verzichten. Voraussetzung ist jedoch, dass es sich wirklich um Mutationen in der Exonuklease-Domäne des POLE-Gens handelt, die darüber hinaus in einem „Hotspot“-Bereich dieser Domäne liegen. Tumoren mit einer entsprechenden Mutation werden als ultramutierte und somit hochimmunogene Malignome angesehen, die für eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Frage kommen.
• Adhäsionsmolekül L1CAM (CD 171)zur Vorhersage erhöhter Rezidivraten (insbesondere hämatogener Rezidive) und eines schlechten Überlebens (Zeimet et al., 2013).Eine L1CAM-Überexpression ist meistens mit einer p53abn-IHC verbunden und gehört i. a. R. zu diesem molekularen Subtyp. Allerdings besteht bei ca. 10 % der L1CAM-pos. Karzinome keine Assoziation zu p53-Abnormität und diese gehören deshalb zu den NSMP-Tumoren, dann verbunden mit einer schlechten Prognose (Kommoss F. K. F. et al., 2018). Letzteres ist in besonderem Maße bei gleichzeitiger Östrogenrezeptor-Negativität der Fall.
• Fehlende Expression des Östrogenrezeptors(ER) bei endometrioiden Tumoren des Stadiums I ist mit erhöhten Raten an Lymphknotenmetastasen assoziiert (Gehrig et al., 1999).Wie in Abb. 1 dargestellt, spielt die Expression von ER (> 10 %) eine entscheidende Rolle in der Risikobeurteilung von NSMP-Karzinomen und hat somit einen direkten Einfluss auf die Indikation von adjuvanten Therapiemaßnahmen.
• Bestimmung des HER2-Statusin Analogie zum Mammakarzinom (IHC und FISH): Bei serösen Endometriumkarzinomen unbedingt erforderlich zu einer möglichen zielgerichteten Therapie mit Trastuzumab (Fader et al., 2018)und evtl. auch als duale HER2-Blockade in Kombination mit Pertuzumab (beides als Off-Label Use). Die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin) oder T-DXd (Trastuzumab-Deruxtecan) könnte in schwierigen Therapieentscheidungen bei HER2-positivem, meist serösem EC (als Off-Label Use) eine Option darstellen. Allerdings hat die DESTINY-PanTumor02-Studie gezeigt, dass auch HER2-low (IHC 3+ und 2+/FISH neg.) Endometriumkarzinome auf die Gabe von T-DXd ansprechen können, sodass auch Patientinnen mit solchen HER2 niedrig exprimierenden Tumoren (bislang im Of-Label-Use-Setting) von dieser Therapie profitieren können.
• Aktuelles und zukünftiges Potenzial der molekularen Charakterisierung:

–Vorhersage der Wirksamkeit zielgerichteter Therapie (prädiktive Marker) im Sinne einer „personalisierten Präzisionsmedizin“ (z. B. MMRd als Biomarker für Immuncheckpoint-Inhibitor-Response, siehe auch HER2-Status)

–Hilfestellung bei den klassischen Therapieentscheidungen (operative Radikalität; adjuvante Systemtherapien) durch Feststellung eines erhöhten Rezidivrisikos (prognostische Marker; siehe Tab. 6)

5.5. Screening auf Lynch-Syndrom

• Alle Endometriumkarzinomesollten auf die Expression der Lynch-Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM) mittels IHC untersucht werden (siehe Abb. 2).
• Bei fehlendem Nachweis dieser Lynch-Proteine ist eine Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI) – mittels PCR aus Tumorgewebe – indiziert.
• Ergibt die MSI-Analyse einen Verdacht auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms,ist nach Aufklärung der Patientin gemäß dem Gentechnik-Gesetz eine Keimbahn-Mutationsanalyse anzubieten.
• Die Diagnose „Lynch-Syndrom“ist nur mittels Keimbahndiagnostik aus dem Blut nach entsprechender Aufklärung der Patientin entsprechend dem Gentechnik-Gesetz zu stellen.
• Prädiktion für Immuntherapie:Nachweis eines somatischen oder Keimbahn-Defekts im DNA-Mismatch-Reparatursystem gilt als wichtiger Prädiktor für das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

MANUAL DER GYNÄKOLOGISCHEN ONKOLOGIE

5.5. Screening auf Lynch-Syndrom