• Laut WHO-Klassifikation 20024 Typen (siehe Tab. 1): Zell-Atypien (endometriale intraepitheliale Neoplasien [EIN]) erhöhen Risiko für maligne Progression deutlich (Ronnett et al., 2002; Baak et al., 2005; Kurman et al., 1985).
• Vorgehen:Bei einfacher Endometriumhyperplasie ohne Atypien konservative Therapie mit Gestagenen, bei Endometriumhyperplasie mit Atypien Hysterektomie (Baak et al., 2005).
• Wird keine Hysterektomie durchgeführt (z. B. bei Kinderwunsch):Gestagentherapie, Kontrolle durch regelmäßige Biopsien (wegen Rezidivrisikos von ca. 40 % auch nach Verschwinden der atypischen Hyperplasie) bis zur Hysterektomie nach erfülltem Kinderwunsch (Gallos et al., 2012; Baek et al., 2016).
4.2. Typ-I- und Typ-II-Klassifikation von Endometriumkarzinomen (siehe Tab. 2, 3)
• Typ-I-Karzinome:
-85 % aller Karzinome („Driver-Mutation“ in über 65 % PTEN-Mutation; wesentlich seltener Mutationen von KRAS, CTNNB1 und PIK3CA)
-meist reine endometrioide Adenokarzinome, selten adenosquamöse Karzinome (Plattenepithelkomponente nicht prognostisch)
• Typ-II-Karzinome:
-seröse und klarzellige Karzinome machen ca. 15 % aller Endometriumkarzinome aus und zeigen in ca. 80 % eine p53-Mutation als „Driver-Mutation“
-entdifferenzierte Karzinome und Karzinosarkome (maligner Müller’scher Mischtumor; MMMT)
• Mischformen(„Endometrial cancers of mixed histology“): In der Regel endometrioide Karzinome mit Anteilen von Typ-II-Karzinomen von > 10 %, welche die Prognose und Therapieentscheidung bestimmen.
4.3. Molekulare Klassifikation des Endometriumkarzinoms
• TCGA-Klassifikation (siehe Tab. 4):Durch eine weiterführende molekulare Klassifikation im Rahmen des „The Cancer Genome Atlas“ (TCGA) wurden die Endometriumkarzinome in 4 verschiedene molekulare Subklassen unterteilt (Kandoth et al., 2013):
–Molekulare Klasse 1 – POLE-mutierte Karzinome (Mutation im Polymerase-Ɛ-Gen): zeigen eine sehr hohe Mutationsrate und werden somit auch als ultramutierte Karzinome bezeichnet. Ihre Häufigkeit beträgt ca. 9 %.
–Molekulare Klasse 2 – „MSI high“-Karzinome, d. h. hochgradige Mikrosatelliten-Instabilität. Diese wird durch eine Defizienz von einem der Mismatch-Repair-Proteine (MLH1; MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM) hervorgerufen. Die Defizienz kann durch eine Keimbahnmutation in einem der entsprechenden Gene (Lynch-Syndrom), durch eine somatische Mutation oder als Ausnahme durch eine Hypermethylierung des Promotors des MHL1-Gens im Tumor bedingt sein. Diese Karzinome weisen eine hohe Mutationsrate auf und werden als hypermutiert angesehen.
–Molekulare Klasse 3 – No Specific Marker Profile (NSMP): Diese Klasse zeichnet sich durch eine geringe Alterationsfrequenz der Genkopien-Anzahl („low copy number alterations“) und einen TP53-Wildtyp-Status aus. Darüber hinaus zeigt diese Klasse kein sonstiges spezifisches Mutations- oder Marker-Profil; d. h. die durchaus gefundenen malignitätsrelevanten Mutationen sind vielfältig und nicht typenspezifisch.
–Molekulare Klasse 4 – „Copy number high – serous-like“: Charakterisiert durch eine hohe Frequenz an Alterationen der Genkopien-Anzahl, eine Prävalenz von TP53-Mutationen von weit über 90 % sind diese Tumoren meist von seröser Grad-3-Histologie. Die bestehende Mutationsarmut ist ein weiteres wesentliches Merkmal.
• ProMisE-Kriterien (siehe Tab. 4):Zur genaueren Typisierung des Endometriumkarzinoms wird heute von der Molekularpathologie eine Bestimmung der sog. ProMisE-Kriterien (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer) – Immunhistochemie von p53, MMR-Proteinen sowie POLE-Mutationsstatus – verlangt, da diese durchaus Auswirkungen auf mögliche Therapieentscheidungen haben können (siehe Tab. 9).
4.4. Voraussetzungen für eine adäquate histologische Befundung
• Beurteilung des Abradates (Kürettage) (siehe Tab. 5):Auch bei nur fokalem Nachweis von Typ-II-Tumorgewebe in einem Typ-I-Karzinom oder Polypen ist darauf hinzuweisen; ebenfalls, wenn bei Vorliegen einer atypischen Hyperplasie eine Abgrenzung von einem Typ-I-Karzinom nicht sicher getroffen werden kann.
• Intraoperative histologische Gefrierschnitt-Untersuchung (siehe Tab. 6): Zielsetzung ist die Differenzierung zwischen Low-Risk- und High- bzw. Intermediate-Risk-Karzinomen (siehe 5.3.), Beurteilung des Stadiums und somit Indikationsstellung zu einem allfälligen erweiterten operativen Vorgehen.
• Grenzen der intraoperativen histologischen Gefrierschnitt-Untersuchung:
-in 95 % intraoperative histologische Unterscheidung zwischen Low-Risk- und Intermediate- oder High-Risk möglich, größter Unsicherheitsfaktor ist die Beurteilung des Einbruchs in Lymphgefäße (LVSI = Lymphvascular Space Involvement) (Egle et al., 2008)
-Beurteilung der Infiltrationstiefe über 50 % im Schnellschnitt: Sensitivität schwankt erheblich zwischen 73 % und 94 % (Egle et al., 2008; Franchi et al., 2000) (vor allem bei Low-Grade- und Low-Stage-Erkrankungen keine hohe Konkordanz mit der endgültigen Histologie [Leitao et al., 2008])
-2/3 falsch-negative Befunde der intraoperativ untersuchten Lymphknoten (Pristauz et al., 2009)
Anm.: Im Rahmen des Sentinel-LK-Konzeptes sollten die entfernten LK dennoch zur Schnellschnitt-Untersuchung gelangen, nicht um einen Tumorbefall festzustellen, sondern um Lymphknoten-Gewebe zu verifizieren.
• Histologische Aufarbeitung von Operationspräparaten siehe Tab.7.
