6.1. Vorgehen bei Kinderwunsch • Uterus-erhaltendes Vorgehen ist möglich: bei Vorliegen eines Grad-1-Karzinoms im Stadium Ia, allerdings ohne (!) myometrane Tumorinfiltration (sicherer Ausschluss dieser durch Sonografie und MRI-Untersuchung).
• Eine molekulare Tumorcharakterisierung ist auf jeden Fall indiziert (IHC von Progesteronrezeptoren [PR], p53, MMR-Proteine und L1CAM sowie POLE-Mutationsstatus). Die Patholog:innen sollten auf eine ausgeprägte Heterogenität der Markerexpression hinweisen.
• Gestagen-Dauertherapie (Medroxyprogesteronazetat 250 mg/d [–500 mg/d]), Megestrolazetat (160 mg/d [–320 mg/d]), auch Levonorgestrel-haltige Spiralen (Colombo et al., 2016). Letztere lokalen hormonellen Maßnahmen können durch eine orale Zusatztherapie komplementiert werden.
• Ob eine zusätzliche hysteroskopisch totale bzw. partielle Endometrium-Resektion die onkologischen und/oder die reproduktiven Ergebnisse verbessert bzw. verschlechtert, ist derzeit aus Mangel an vertrauenswürdigen Daten nicht zu sagen.
• Verlaufskontrolle in 3-monatlichen Abständen mittels Hysteroskopie und Endometriumbiopsie.
• Bei Befundpersistenz oder -progredienz Hysterektomie indiziert.
• Patientinnenaufklärung: Auf die Möglichkeit eines fehlenden Ansprechens und hohe Rezidivrate
• Zur zeitnahen Erfüllung des Kinderwunsches ist die Patientin an eine reproduktionsmedizinische
6.2. Primäre chirurgische Therapie 6.2.1. Allgemeine Aspekte • Durch präoperative diagnostische Maßnahmen sowie durch eine intraoperative histologische Evaluierung erfolgt Einteilung in Low-, Intermediate- und High-Risk-Endometriumkarzinome (präoperative Aufklärung der Patientin bei vermutetem Low-Risk-Karzinom über eine mögliche Erweiterung der Operation mit Lymphadenektomie und Debulking).
• Risikoadaptiertes systematisches Vorgehen bei der Operation selbst ratsam, um die onkologisch geforderten Kriterien auch sicher einzuhalten (siehe Tab. 10, 11).
• In fortgeschrittenen Stadien immer an die besonderen Gegebenheiten der Erkrankung, die Komorbiditäten und Präferenzen der Patientin angepasstes Vorgehen.
• Im FIGO-Stadium IVa bei günstigen Verhältnissen evtl. Exenteratio pelvis zu erwägen.
• Im Stadium FIGO IVb systemische Therapie im Vordergrund; bei auf das Abdomen beschränkter Metastasierung oder isolierten, resezierbaren Fernmetastasen sowie nach kompletter Remission nach Chemotherapie kann zusätzlich eine Entfernung des inneren Genitales in Frage kommen.
6.2.2. Vorgehen bei Primäroperation • Bei allen Frühstadien (Stadium I und II vermutet unabhängig vom LK-Befall [IIIC1/2]) laparoskopischer Weg zu bevorzugen (mediane Laparotomie, wenn notwendig). Dabei sollte immer eine Entfernung der Sentinel-Lymphknoten beidseits durchgeführt werden.• Nur Operateur:innen, die sowohl eine pelvine als auch paraaortale Lymphadenektomie laparoskopisch bzw. offen beherrschen.• Rein vaginales Vorgehen nur bei signifikanten Begleiterkrankungen.• Inspektion der gesamten Bauchhöhle (suspekte Areale biopsieren bzw. exzidieren und intraoperativ histologisch untersuchen).• Bei extrauterinem Tumorbefall ergibt ein optimales Debulking einen Überlebensvorteil (Lambrou et al., 2004; Havrilesky et al., 2007).• Um eine Tumorverschleppung zu vermeiden: Vor Beginn von Manipulationen am Uterus Tuben abklemmen (bzw. veröden), auf ein Anhaken des Uterus mit scharfem Instrumentarium (Krallen etc.) und in jedem Fall auf ein Morcellement verzichten (sowohl laparoskopisch als auch vaginal).• Adnexektomie aus folgenden Überlegungen obligat:
• Adnexerhaltung bei Frauen unter 45 Jahren mit einem endometrioiden Endometriumkarzinom, Grad 1 oder 2, im FIGO-Stadium Ia, ohne Familienanamnese für Ovarialkarzinom bzw. bekannte BRCA-Keimbahn-Mutation oder bekanntes Lynch-Syndrom.
• Bei der Diagnose eines Zervixbefalls im fraktionierten Kürettagematerial Möglichkeit eines falsch positiven Befundes (verschleppter Tumor aus dem Cavum uteri) bedenken.
• FIGO-Stadium II:
– positive Peritonealzytologie, Lymphgefäßinvasion (LVSI); im Stadium II ist somit auf jeden Fall ein Lymphknoten-Staging indiziert
• Omentektomie ist nur bei serösen Endometriumkarzinomen, nicht aber bei klarzelligen oder entdifferenzierten Karzinomen oder bei Karzinosarkomen (MMMT) indiziert (Colombo et al., 2016)
• Lymphknoten-Staging (Lymphadenektomie und Sentinel-Lymphknoten Konzept):
– Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, bei allen präoperativ histologisch verifizierten Endometriumkarzinomen eine beidseitige Entfernung der Sentinel-Lymphknoten durchzuführen, da es nicht so selten zu einer „Up-Graduierung“ von Low-Risk-Fällen in der endgültigen Histologie kommen kann.
6.3. Primäre Radiotherapie • Ultima Ratio bei wirklich inoperablen Patientinnen in Form einer kombinierten perkutanen und intrakavitären Radiotherapie (alleinige intrakavitäre Therapie nur bei kleinen Tumoren und relevanten Kontraindikationen gegen eine Perkutanbestrahlung im absolut palliativen Setting).
6.4. Primäre Chemotherapie • Dem Stadium FIGO IV (insbesondere IVb) vorbehalten (palliative Situation).• In Einzelfällen zusätzliche operative Entfernung des Uterus zur Blutstillung und intraabdominales Debulking.• Auch im FIGO-Stadium IVa kann u. U. eine palliative „neoadjuvante“ Chemotherapie (Schemata
6.5. Adjuvante Therapie 6.5.1. Allgemeine Aspekte • Adjuvante Chemotherapie: Die GOG-122-Studie (Randall et al., 1995) untersuchte Fälle im FIGO-Stadium III und IV und verglich eine Kombination von Doxorubicin 60 mg/m² plus Cisplatin 50 mg/m², q21, 7 Zyklen gefolgt von 1 Zyklus Cisplatin-Monotherapie mit einer Ganzabdomenbestrahlung mit 30 Gy in 20 Fraktionen plus 15 Gy perkutaner Beckenbestrahlung. Im Falle unbekannter oder positiver paraaortaler Lymphknoten erfolgte zusätzlich eine paraaortale BoostBestrahlung.
Ergebnis: deutlicher Vorteil für die Chemotherapie (PFS: 59 % vs. 46 %; und auch im OS: 70 % vs. 59 %). Allerdings war nur ein Teil der Patientinnen lymphadenektomiert. Es ist somit für diese Gruppe die alleinige adjuvante Chemotherapie einer alleinigen Radiotherapie möglicherweise vorzuziehen. Individuelle Begleitumstände wie z. B. das Alter der Patientinnen (verminderte myeloische Reserve) sind als limitierend zu beachten. Zwischenzeitlich hat sich die Kombination aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 m2 als dem Cisplatin/Doxorubin-Schema gleichwertig durchgesetzt.
• Adjuvante Radiochemotherapie: Die NSGO-NC-9501/EORTC-55991-Studie (Hogberg et al., 2007) verglich bei 382 Patientinnen in den Stadien I bis III eine alleinige adjuvante Radiotherapie mit einer sequenziell verabreichten Radiochemotherapie (d. h. 4 Zyklen Chemotherapie nach Abschluss der Radiotherapie, wobei verschiedene Schemata appliziert werden konnten: Cisplatin/ Doxorubicin bzw. Epirubicin oder Paclitaxel/Carboplatin oder Paclitaxel/Carboplatin/Doxorubicin oder Paclitaxel/Carboplatin/Epirubicin). Ergebnis: Vorteile für die sequenzielle Radiochemotherapie im 5-Jahres-Gesamtüberleben (82 % vs. 74 %) und im progressionsfreien Überleben (83 % vs. 74 %)
6.5.2. Adjuvante Therapie bei Low-Risk-Karzinomen • Empfehlung: Keine adjuvante Therapie.Begründung: Kein Vorteil durch adjuvante Radio-, Chemo- oder endokrine Therapie (Cochrane
6.5.3. Adjuvante Therapie bei Intermediate-Risk- und High-Intermediate-Risk-Karzinomen
• Empfehlung bei optimalem Staging inklusive Sentinel-LK bzw. systematischer pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie:Begründung: Daten der PORTEC-1- (Creutzberg et al., 2000) und PORTEC-2-Studie (Nout et al.,
6.5.4. Adjuvante Therapie bei High-Risk-(Typ I)-Karzinomen • Empfehlung im FIGO-Stadium I: Begründung: In MRC-ASTEC- und NCIC-CTG-EN.5-Studien (Blake et al., 2009) (905 Fälle des Stadiums I mit High-Intermediate-Risk-Karzinomen, postoperativ perkutan bestrahlt vs. keine adjuvante Therapie) weder im rezidivfreien noch Gesamtüberleben Vorteil durch Radiotherapie; lediglich verbesserte Rate an Vaginalstumpfrezidiven.siehe Tab. 9 ).
• Empfehlung im FIGO-Stadium II: Begründung: Bei Patientinnen mit FIGO-Stadium-II-Typ-1-Endometriumkarzinomen führt die externe Radiotherapie unabhängig von der Art der durchgeführten Operation zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben; naturgemäß höchster Benefit bei sog. Hochrisiko-Patientinnen (Colombo et al.,2016); dieses gilt im Besonderen, wenn eine MMR-Defizienz („MSI high“-Situation) besteht (Kommosset al., 2019). Bei einer mittels IHC festgestellten p53-Überexpression = p53-Abnormalität (abn) im Karzinom ist auf jeden Fall eine Radiochemotherapie in Erwägung zu ziehen (siehe unten) (León-Castillo et al., 2020).siehe Tab. 9;
• Empfehlung im FIGO-Stadium III: Begründung: Randall-Daten, GOG-122)Begründung: Am häufigsten wird das Stadium III aufgrund positiver Lymphknoten als IIIc1 (pelvin) oder IIIc2 (paraaortal) diagnostiziert; die Chemotherapie dürfte gegenüber der ausschließlichen Radiotherapie besonders bei Tumornachweis außerhalb des Uterus (befallene Lymphknoten) Vorteile bringen. PORTEC-3 zeigt nur im Stadium III ein signifikant besseres Event-freies Überleben durch die Additioneiner gleichzeitigen und sequenziellen Chemotherapie zur alleinigen Radiotherapie (siehe oben). Fürden Routinealltag ist im FIGO-Stadium III der Vergleich zwischen einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie und einer Radiochemotherapie am wichtigsten. In der das FIGO-Stadium III und IVa sowie alle Typ-II-Karzinome betreffenden, randomisierten GOG-158-Studie, die am ASCO-Meeting 2017 präsen-118 VI. Endometriumkarzinom tiert wurde, konnte kein Überlebensvorteil für die Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigenAuswahl der Therapiemodalitäthat eine weitere explorative Post-hoc-Subanalyse der PORTEC-3-Studie (siehe oben) ergeben, dass jene Karzinome mit einer IHC-festgestellten p53-(abn) die einzige molekulare Gruppeist, die von einer Chemotherapie zusätzlich zur Radiotherapie bezügl. RFS und OS signifikant profitiert, und dass bei den MMR-Defizienten, NSMP oder POLE-mutierten Karzinomen eine zusätzliche Chemotherapie zu keinem klinischen Benefit führt (León-Castillo et al., 2020)(siehe Tab. 9)
6.5.5. Adjuvante Therapie bei Typ-II-Karzinomen • Empfehlung bei serösen Karzinomen: Chemotherapie;Begründung: Von relevanten Vorteilen durch adjuvante Maßnahmen bezügl. OS ist beim serösen Endometriumkarzinom auszugehen. Eine retrospektive Multicenter-Studie mit 636 Patientinnen mit einem serösen Karzinom im FIGO-Stadium I und II zeigte eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch eine adjuvante Chemotherapie kombiniert mit einer lokalen Brachytherapie der Scheide (Kurnit et al., 2019).– alleinige Chemotherapie: platinhaltige Chemotherapie vor allem in der Kombination von– Radiochemotherapie: PORTEC-3-Schema• Klarzellige Karzinome: Besonders für die klarzelligen Karzinome des Subtyps NSMP (ca. 50 % ohne p53-[abn] in der IHC) lässt sich eine prognostische Risikoabschätzung aufgrund der sehr geringen Daten kaum durchführen (Concin et al., 2020) und somit ist eine Vorhersage des Benefits einer adjuvanten Therapie, mit welcher Modalität auch immer, zum gegebenen Zeitpunkt unmöglich. Derzeit werden diese Fälle meistens mit einer Chemotherapie oder seltener mit einer
6.5.6. Adjuvante Therapie bei nicht optimaler Primäroperation • Empfehlung: In Fällen mit fehlender Adnexektomie und/oder fehlender oder nicht gelungener Sentinel-Markierung und fehlender oder inkompletter Lymphadenektomie bei Intermediate- oder Intermediate-High- bzw. High-Risk-Tumoren (z. B. Zufallsbefund bei vaginaler Hysterektomie) sollte das operative Staging je nach Situation in einer Zweitoperation komplettiert werden. Ist diese nicht möglich oder erwünscht, ist bezüglich der adjuvanten Therapie folgendes Vorgehen indiziert:
Begründung: Bei jeder Form einer diagnostizierten LVSI besteht ein erhöhtes Risiko für eine Fernmetastasierung. Dieses ist bei einer multifokalen LVSI mit einer HR von 3,6 höher als bei einer fokalen LVSI mit einem HR von 2,4 (Bosse et al., 2015). Diese Risikoabschätzungen sollen neben dem Alter und den Komorbiditäten der Patientin in die Therapieentscheidung einfließen.
6.6. Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Endometriumkarzinoms • Lokal fortgeschrittene Fälle sind sehr individuell zu behandeln, wobei meist interdisziplinäre Therapiekonzepte als Kombination einzelner Therapiemodalitäten (Chirurgie und/oder systemische Therapie und/oder Strahlentherapie) zum Tragen kommen.
• Im metastasierten Setting steht naturgemäß die platinhaltige oder anthrazyklinhaltige Polychemotherapie im Vordergrund. Hier gilt als belegt, dass eine Carboplatin-PaclitaxelKombination einer Dreierkombination Cisplatin-Paclitaxel-Doxorubicin onkologisch ebenbürtig, aber besser verträglich ist (Miller et al., 2020). Falls keine Kontraindikationen bestehen, kann eine
6.7. Rezidivtherapie 6.7.1. Allgemeine Aspekte zum Rezidiv • 70–90 % in den ersten 3 Jahren nach Primärtherapie (17 % in der Vagina bzw. am Vaginalstumpf, 32 % im kleinen Becken, 51 % als Fernmetastasen [besonders Lunge]).• Überwiegender Teil symptomatisch: Blutung aus Vagina, Enddarm oder Blase; Schmerzen (im Becken, Abdomen, Hüften, Rücken); Husten, Kurzatmigkeit oder Beinschwellung. Diese Hinweiszeichen sind abzuklären!
6.7.2. Therapie des Lokalrezidivs • Bei gut resezierbaren Rezidiven chirurgische Therapie. Eine R0-Resektion ist auf jeden Fall anzustreben. Bei Bedenken und wenig Aussicht auf R0-Resektion ist gleich eine Strahlentherapie einer chirurgischen Therapie vorzuziehen.
• Bei Inoperabilität (Lokalisation bzw. hohe Komorbidität und häufig Non-in-sano-Resektion) Radio-Teletherapie.• Ist weder OP noch Radiotherapie möglich: Palliative Systemtherapie (Chemotherapie, endokrine Therapie).
6.7.3. Therapie isolierter Rezidive am Vaginalstumpf • Kurative Therapie zugänglich: Ist bereits eine adjuvante Radio-Teletherapie erfolgt und liegt nach Ausschluss einer Fernmetastasierung (PET-CT) ein kurativer operativer Ansatz vor, kannhier eine radikale Resektion (vordere und/oder hintere Exenteration) erfolgen (bei R0-Resektion 5-Jahres-Überlebensraten von 40 %).• Umschriebene Rezidive am Scheidenende: Wurde keine adjuvante Radiotherapie durchgeführt, sollte primär eine externe Teletherapie des kleinen Beckens durchgeführt werden, je nach Größe (geringe Chancen einer totalen Tumorclearance durch die Strahlentherapie) kann eine Rezidivresektion mit nachfolgender Bestrahlung erwogen werden.• Wenn operative Entfernung nicht möglich oder zu mutilierend, ist die alleinige Radiotherapie eine probate Alternative (Langzeit-Remissionen damit möglich).• Bei inoperablem Befund und erfolgter adjuvanter Radiotherapie Brachytherapie (Spickung) zu erwägen.• Multimodale Strategien mit „neoadjuvanter“ Chemotherapie oder Radiotherapie vor einer chirurgischen Resektion bzw. Exenteration bei selektierten Patientinnen.
6.8. Palliative Systemtherapie • Indiziert, wenn in der Rezidivsituation oder bei Vorliegen von Metastasen weder eine Operation noch eine Radiotherapie möglich sind. In diesen Situationen kann in der Second-Line-Behandlung besonders bei „MSI high“-Tumoren auch auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zurückgegriffen werden. Bei Mikrosatelliten-stabilen Tumoren besteht in klinischen Studien in der Second- oder Third-Line-Therapie die Möglichkeit einer Kombination dieser Immuntherapie mit
6.8.1. Palliative Chemotherapie • Kombination Carboplatin/Paclitaxel als Standard (GOG-209-Studie: Miller et al., 2012; Miller et al., 2020). Auch in dieser Situation wird diese Therapie in Zukunft – je nach Zulassung• Einzelsubstanzen wie Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Doxorubicin, Epirubicin mit Responseraten zwischen 21 und 36 % (medianes OS nur zwischen 7 und 9,5 Monaten).• Auswahl hinsichtlich der Toxizität in der Palliativsituation besonders kritisch zu treffen.
6.8.2. Palliative endokrine Therapie • Indiziert, wenn Operation, Bestrahlung oder Chemotherapie bei Rezidiven oder Metastasen ausscheiden.• Gestagene (z. B. 200 mg Medroxyprogesteronazetat/d) bei Progesteronrezeptor-positiven Karzinomen (meist Typ I), Ansprechrate bis zu 40 %; häufig thromboembolische Komplikationen.• Weiters: Aromataseinhibitoren, Tamoxifen weniger geeignet (Ansprechrate von 10 %); besser: Fulvestrant (nur östrogenantagonistische Effekte am Endometrium); GnRH-Analoga (Ansprechen 11 %).• Kombination von endokriner Therapie mit Chemotherapie ohne Vorteil vs. alleiniger Chemo.
6.8.3. Palliative molekulare oder biologische Therapien • Gegenwärtig außerhalb von Studien noch kein Stellenwert bei rezidivierendem oder metastasierendem Endometriumkarzinom.• Evtl. Salvage-Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus in Kombination mit Aromatasehemmer und Metformin (Ansprechraten um 50 %).• Oben erwähnte Ansätze einer Immuntherapie mit sog. Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1; Anti-PD-L1); haben in der Second-Line-Therapie eine FDA-Zulassung bei Neoantigen-reichen Karzinomen mit Defekten des Mismatch-Repair-Mechanismus (siehe „MSI high“; Lynch-Syndrom).bei progredienten Nicht-„MSI high“- bzw. MMR-defizienten Karzinomen, bei denen weder eine operative Behandlung noch eine Strahlentherapie in Frage kommen, eine Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und dem MultikinaseInhibitor Lenvatinib durch die FDA zugelassen. Laufende Studien überprüfen, ob diese Kombination unabhängig vom MS-Status und histologischen Subtyp beim fortgeschrittenen und rezidivierten Endometriumkarzinom in der Primärtherapie der klassischen Chemotherapie überlegen ist.
